研究背景 多发性骨髓瘤是浆细胞异常增生的恶性肿瘤，目前仍不可治愈，大部分患者最终会进展至复发难治性阶段。Daratumumab是一种针对CD38的人IgG单克隆抗体，具有对肿瘤和免疫调节的直接作用机制。在3期研究中，在标准治疗方案中加入Daratumumab，可帮助RRMM或新诊断多发性骨髓瘤(NDMM)患者显著改善无进展生存期(PFS)和实现持久的缓解深度，包括最小残留疾病(MRD)阴性。目前Daratumumab单药或联合治疗方案已获多个国家批准用于RRMM和NDMM患者。3期CASTOR研究显示，与Vd方案相比，DV-d显著改善了RRMM患者的预后。基于此，本研究报告了中国RRMM患者接受DVd与Vd治疗的3期LEPUS研究的预先设定的中期分析结果，旨在比较DV-d方案和Vd方案在中国RRMM患者中的疗效与安全性。 研究方法 LEPUS（MMY3009）研究是一项针对中国RRMM患者的随机、开放、多中心的3期研究。先前至少接受过1线治疗的患者按2:1随机分为DV-d或Vd治疗，接受8个周期（21天/周期）的硼替佐米（1.3 mg/m2皮下注射）和地塞米松（20 mg口服/静脉注射）±daratumumab（16mg/kg 静脉注射）治疗直至疾病进展。分层因素包括国际疾病分期系统 (I、II或III期)，既往治疗线数(1、2或3，≥3)，以及既往使用硼替佐米（否或是）。研究的主要终点是无进展生存期（PFS），关键的次要终点包括疾病进展时间、客观缓解率（ORR）、非常好或更好的部分缓解 (≥VGPR)、至缓解时间、缓解持续时间和总生存期（OS）。 研究结果 截至2019年8月6日，总共纳入211例RRMM患者（DV-d，n=141;Vd，n=70）。在治疗组间，患者的人口统计学、基线疾病和临床特征基本平衡。其中，DV-d组较Vd组有高危细胞遗传学异常的患者 (33.3% vs 39.7%)和来那度胺难治性患者的比例较低(24.8% vs30.0%)，对之前最后一种治疗方案难治的患者比例更高(68.1% vs 55.7%)（表1）。 疗效 中位随访8.2个月，在意向治疗（ITT）人群中，DV-d显著延长PFS（中位PFS，未达到[NR] vs 6.3个月；HR，0.28；95%CI0.17-0.47；P<0.00001; 图1A）。DV-d组12个月PFS发生率为62.4%，Vd组为24.2%。并且，与Vd相比，DV-d患者疾病进展的中位时间显著延长（NR vs 6.5个月;HR, 0.26; 95%CI, 0.15-0.46; P<0.00001;图1B)。亚组分析显示，DV-d在所有亚组中PFS均有获益，包括既往接受过硼替佐米治疗的患者和具有高危细胞遗传学风险的患者（图2）。 在可评估人群中（DV-d，n=137；Vd，n=63），与Vd组相比，DV-d组的ORR明显改善（82.5% vs 65.1%；P=0.00527）；DV-d可显著提高≥VGPR（65.0%vs 33.3%；P=0.00002）和CR（32.8% vs 11.1%；P=0.00079）的患者比例；并且DV-d组的MRD阴性率(10−5)也高于Vd组（22.0% vs 2.9%）（表2）。 在本次分析中，共有31例患者死亡，其中13例（9.2%）死于DV-d组，18例（25.7%）死于Vd组；两组的中位OS均未达到（HR, 0.34; 95% CI, 0.16-0.68;P=0.00162），预估的12个月OS率分别为87.8% vs 68.2%（图3）。 安全性 所有接受治疗的患者均出现至少1例治疗相关不良反应（TEAE），DV-d组89.3%的患者出现3-4级TEAE，Vd组75.0%的患者出现3-4级TEAE。最常见的3-4级TEAE包括血小板减少症（DV-d，51％； Vd，37％），淋巴细胞减少症（DV-d，44％；Vd，29％）和肺部感染（DV-d，30％； Vd，22％）。研究中观察到的安全性特征与已知的DV-d特征一致。DV-d组血小板减少症的发生率高于Vd组，但未导致治疗期间出血事件的风险增加（表3）。 研究结论 在RRMM患者中，与Vd相比，DV-d显示出显著的疗效获益，在标危和高危细胞遗传学风险组中都观察到PFS获益，MRD阴性率高于Vd组的3倍，疗效更深更持久，安全性与已知特征一致，未发现新的安全性问题。LEPUS研究结果与全球CASTOR研究结果一致，支持中国RRMM患者在标准治疗方案Vd中加入Daratumumab。 参考文献： 1. Jin Lu, Weijun Fu, Wei Li, Jianda Hu, Gang An, Yafei Wang, Chengcheng Fu, Lijuan Chen, Jie Jin, Xinan Cen, Zheng Ge, Zhen Cai, Ting Niu, Ming Qi, Steven Sun, Xue Gai, Weiping Liu, Wenyu Liu, Xue Yang, Xiaojun Huang. Daratumumab, bortezomib, and dexamethasone versus bortezomib and dexamethasone in Chinese patients with relapsed or refractory multiple myeloma: phase 3 LEPUS (MMY3009) study. Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia,2021
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